LA TERAPIA DELL'EPATOPATIA ALCOLICA
(A. Casini, C. Surrenti - Firenze)

INTRODUZIONE

L'eccessivo consumo di bevande alcoliche rappresenta ancora oggi una delle cause principali di epatopatie acute e croniche e di cirrosi nel nostro Paese. 
L'abuso cronico di alcool etilico (etanolo) può determinare infatti danni in diversi organi, ma il fegato è l'organo di gran lunga più sensibile agli effetti nocivi dell'alcool, in quanto "sito" di elezione dell'ossidazione dell'etanolo stesso ad acetaldeide.

METABOLISMO DELL'ALCOL

Il metaboolismo dell'alcool avviene principalmente ad opera dell'alcool deidrogenasi (ADH), enzima situato nel citosol dell'epatocita, del quale oggi si conoscono almeno 20 isoenzimi diversi, codificati da 5 geni differenti. Una via alternativa di metabolizzazione dell'alcool è rappresentata dal MEOS, o sistema microsomiale di ossidazione dell'etanolo. Quest'ultimo sistema contiene un tipo specifico di citocromo P-450, denominato P-4502E1 (CIP2E1), che può essere indotto dall'etanolo stesso. Questo significa che, in caso di abuso cronico di bevande alcoliche, il MEOS diviene il sistema predominante nell'ossidazione dell'etanolo ad acetaldeide.



L'attivazione del MEOS associata all'abuso alcolico porta, come conseguenza principale, ad un aumento della produzione di acetaldeide, il metabolita ossidativo più importante dell'etanolo. 
L'acetaldeide è una sostanza metabolicamente molto reattiva e tossica. Essa genera infatti radicali liberi e superossidi, può legarsi a fosfolipidi e sulfidrili ed è inoltre in grado di legarsi stabilmente agli aminogruppi terminali di numerose proteine cellulari o circolanti, formando i cosiddetti "addotti proteici dell'acetaldeide".

ANATOMIA PATOLOGICA

Dal punto di vista morfologico si distinguono quattro principali tipi di epatopatia alcool-correlata, di severità ingravescente:

• la steatosi alcolica

• la steatofibrosi

• l'epatite alcolica

• la cirrosi alcolica

EZIOPATOGENESI

Se escludiamo l'epatite alcolica, che è un processo flogistico acuto del fegato, la flogosi non rappresenta una conditio sine qua non per l'evoluzione cirrogena dell'epatopatia alcolica. Infatti, sia la steatosi che la steato-fibrosi epatica sono caratterizzate dall'assenza di significativi fenomeni infiammatori. Ne consegue che l'epatopatia cronica dell'alcolista può progredire direttamente dalla fase steato-fibrotica a quella francamente cirrotica senza la necessaria presenza di una fase intermedia flogistica. Al contrario, è la fibrosi del tessuto epatico l'entità morfologica più importante, in quanto accompagna l'evoluzione dell'epatopatia alcolica verso la cirrosi. E' proprio sui meccanismi patogenetici della fibrosi epatica che si sono sviluppati negli ultimi 10 anni molti studi sperimentali volti a chiarire i possibili fattori coinvolti ed, in particolare, le cellule epatiche maggiormente responsabili dell'accumulo di tessuto fibroso nel fegato.

DIAGNOSI

Per quanto riguarda gli aspetti clinici, la cirrosi epatica alcolica si differenzia essenzialmente dalle altre forme eziologiche di cirrosi per l'insorgenza precoce di ipertensione portale, legata al fenomeno della fibrosi perivenulare come riportato sopra. Questa alterazione morfologica, localizzata in sede centrolobulare, porterebbe precocemente all'insorgenza di un quadro di ipertensione portale post-sinusoidale. Il quadro clinico della cirrosi epatica alcolica può essere infine caratterizzato dal danno alcolico multiorgano, laddove presente, costituito da: polineuropatia sensitivo-motoria periferica, pancreatite cronica con insufficienza esocrina (malassorbimento) ed endocrina (diabete), neuropatia centrale (corticale, sottocorticale, cerebellare), ipotrofia testicolare, esofagite, gastrite cronica ed ulcera peptica, malassorbimento intestinale, malnutrizione.

La diagnosi di abuso alcolico quale responsabile della cirrosi si basa prima di tutto su una accurata anamnesi, non solo soggettiva, ma anche rivolta ai familiari o conviventi, per la comune tendenza del soggetto alcolista a minimizzare i propri consumi. 
A tale proposito vengono spesso usati questionari precostituiti (tipo CAGE, DSM III, DSM IV) volti non solo a valutare l'effettivo introito di bevande alcoliche ma anche se esista il cosiddetto fenomeno del "bere problematico", un atteggiamento cioè patologico del soggetto verso l'assunzione di alcolici che può comprendere una vera e propria alcool-dipendenza. 

Da un punto di vista bioumorale non esiste un vero e proprio marker esclusivo di abuso alcolico. E' pertanto consigliabile combinare più markers bioumorali che tendono ad elevarsi in corso di alcolismo cronico, come:

1. la gamma-GT

2. l'isoenzima mitocondriale della AST (mAST)

3. il volume cellulare medio degli eritrociti

4. l'uricemia 

5. la lattacidemia

Talora l'abuso cronico di alcolici determina anche un innalzamento della trigliceridemia ed una riduzione del tasso sierico di zinco, fattore antiossidante che viene "consumato" in corso di abuso cronico. Un marker bioumorale che è stato recentemente introdotto nella pratica clinica è la transferrina desialilata o CDT (carbohydrate-deficient transferrin, valori normali = < 20 U/L nell'uomo, < 26 U/L nella donna) che tenderebbe ad aumentare nel siero solo in caso di abuso alcolico. Il fenomeno sarebbe legato al fatto che il processo epatico di sializzazione delle molecole di transferrina è alterato dall'abuso alcolico cronico (per un probabile effetto dell'acetaldeide). Il test è dotato di una sensibilità e specificità superiori al 80% e rappresenta un valido avanzamento verso la diagnostica dell'alcolismo cronico. Quest'ultima, va comunque ricordato, è essenzialmente multifattoriale e deve tenere conto del riscontro anamnestico, sociale e bioumorale.

TERAPIA

Il tema del trattamento dei quadri clinici correlati all'abuso di bevande alcoliche pone difficoltà non indifferenti già in via preliminare. Si presentano infatti complessi problemi di definizione ed è oggi preferibile utilizzare termini più specifici del generico alcolismo. La generica denominazione di alcolismo può identificare un consumo abituale divenuto eccessivo quando sono superati determinati quantitativi. Tale limite è stato costantemente ridotto dai ricercatori nel corso degli anni fino a giungere alla conclusione, da parte di alcuni, che non esiste una dose minima sicura. 

L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha comunque indicato i valori massimi di introito alcolico giornaliero nei seguenti limiti: 40 g alcool anidro/die per gli uomini e 20 g per le donne. 
Questi limiti, estremamente bassi, rappresenterebbero valori di introito alcolico incapaci di generare patologie di alcun tipo anche se consumati per tutta la vita adulta. La differenza fra sessi è legata ad una maggior suscettibilità delle donne rispetto agli uomini al danno d'organo alcool-indotto. 

Dal punto di vista terminologico si preferisce oggi parlare di :

• bevitori eccessivi

• alcool-dipendenti,

individuando con quest'ultimo termine i soggetti che manifestano sintomi psichici e/o fisici successivi alla mancata assunzione di alcolici. Il trattamento quindi richiederà di volta in volta una focalizzazione sugli aspetti più strettamente medici o piuttosto sulle problematiche psicologiche. Al terapeuta è richiesta costantemente la capacità di porsi sia come medico sia come psicologo, nel tentativo di una difficile coniugazione.

E' nata pertanto negli ultimi anni l'esigenza di istituire centri specializzati, sul territorio o presso Aziende Ospedaliere, dove esista un approccio diagnostico-terapeutico multidisciplinare che si avvale dell'ausilio di medici, psicologi, psichiatri, operatori sanitari specializzati, nutrizionisti, infermieri professionali. Così la fase dell'emergenza, che richiede un intervento medico specifico, può divenire l'occasione di un incontro significativo fra medico e paziente, favorendo la presa di coscienza di un problema a lungo sottovalutato. Ovviamente di fronte ad una dipendenza conclamata l'approccio terapeutico si fa più complesso, richiedendo innanzitutto un coordinamento tra i diversi specialisti coinvolti. 
Dopo la fase di disintossicazione, è importante rendere consapevole il paziente della necessità di avvicinare gruppi di autoaiuto come i Club degli Alcolisti in Trattamento (CAT) o gli Alcolisti Anonimi (AA). 
La nascita dei primi gruppi AA italiani avviene nel 1974 a Roma, mentre l'introduzione del modello di Vladimir Hudolin dei CAT, si realizza a partire dal 1979 a Udine.

Laddove il semplice approccio psicoterapeutico non sia sufficiente o nella sindrome da astinenza alcolica si richiede un vero e proprio trattamento farmacologico. Il trattamento può avvenire ambulatoriamente nelle forme più lievi (presso i Centri specializzati sopracitati), mentre in quelle più gravi si rende necessario il ricovero in ospedale. 

I farmaci largamente più usati sono le benzodiazepine (diazepam, benzodiazepine ad azione antidepressiva) per l'effetto ansiolitico ed, eventualmente, antidepressivo. 

Visto che l'etanolo potenzia l'attività neuronale dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), neurotrasmettitore cerebrale che contrasta gli effetti della noradrenalina, è stata recentemente introdotta sul mercato una sostanza farmacologica, il gamma-aminobutirrato, risultato estremamente efficace nel trattamento della sindrome da astinenza alcolica. Questo composto infatti, mimando gli effetti centrali dell'alcool, permette la sospensione immediata dell'introito alcolico agendo prevalentemente sul fenomeno del craving (desiderio incontrollato di bere). 
Dopo un breve periodo di trattamento (dose media 50 mg/Kg peso corporeo in tre somministrazioni giornaliere) la sostanza viene sospesa gradatamente ed il paziente avviato verso un approccio terapeutico mirato. 

Nel trattamento farmacologico dell'abuso alcolico non deve essere dimenticato il supporto vitaminico costituito prevalentemente da vitamine del gruppo B e da folati. 

Infine, è degno di menzione un farmaco particolare che può risultare utile in casi in cui la resistenza del paziente ad altri trattamenti sia notevole: il disulfiram. Questa sostanza, introdotta nel 1948, esplica la sua azione attraverso il blocco di un enzima, l'aldeide deidrogenasi, deputata all'ossidazione epatica dell'acetaldeide, il principale metabolita ossidativo dell'etanolo. La dose media giornaliera impiegata è di 400-800 mg. Ne consegue che, quando il soggetto assume bevande alcoliche, i livelli ematici di acetaldeide aumentano fino a 10 volte rispetto al soggetto non trattato. I maggiori livelli di acetaldeide sono responsabili di una sintomatologia decisamente spiacevole: flush cutaneo al volto, cefalea pulsante, nausea, vomito, sudorazione, iperattività adrenergica, ipotensione fino a possibile perdita di coscienza. I limiti di questo tipo di trattamento sono rappresentati dal fatto ovvio che il paziente resistente tenda alla sospensione del farmaco, per cui si consiglia l'uso del disulfiram solo laddove esista una situazione familiare di supporto che garantisca la somministrazione costante del farmaco. Il disulfiram è poi sconsigliato nel caso che l'alcolista presenti già una epatopatia grave, data la nota epatotossicità dell'acetaldeide.

Concludiamo questa breve trattazione sulla terapia con un cenno riguardante la problematica del trapianto di fegato nel cirrotico alcolista. L'indicazione al trapianto nel paziente alcolista si verifica in corso di grave insufficienza epatica secondaria ad una cirrosi scompensata. La conditio sine qua non per l'effettuazione di un trapianto di fegato in caso di cirrosi alcolica è la dimostrazione di un periodo di astinenza dalle bevande alcoliche di almeno sei mesi, documentata da un centro specializzato con le caratteristiche di quelli sopracitati.