LA TERAPIA DELL'EPATITE AUTOIMMUNE
(F. B. Bianchi, P. Muratori, L. Muratori - Bologna)

DEFINIZIONE

L'epatite autoimmune (EAI) è una malattia che non mostra tendenza alla risoluzione spontanea, ha un substrato istopatologico di epatite periportale, è di solito associata ad ipergammaglobulinemia policlonale e presenza di autoanticorpi sierici e risponde alla terapia immunosoppressiva nella maggior parte dei casi.

DIAGNOSI

L'epatite autoimmune è una malattia relativamente rara e ad eziologia sconosciuta, per cui non esiste un singolo criterio in sè sufficiente per porre la diagnosi, che risulta in sostanza una diagnosi di esclusione. 
Nel 1999 l'International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) ha ribadito i criteri diagnostici dell'EAI (J Hepatol 1999; 31: 929-38) basati su un sistema di punteggio - positivo o negativo - che tiene in considerazione una serie di parametri clinici, biochimici, virologici ed immunologici, la presenza di fattori eziologici noti, il quadro istologico, l'assetto genetico e la risposta alla terapia immunosoppressiva. Il punteggio cumulativo consente di concludere per una diagnosi di EAI "definita" o "probabile", ovvero di escludere la diagnosi di EAI.

MANIFESTAZIONI CLINICHE E LABORATORISTICHE

La presentazione clinica della malattia risulta alquanto polimorfa, e viene schematicamente suddivisa in 3 modalità: acuta, cronica ed asintomatica. 
L'esordio acuto, osservabile nel 20-30% dei casi, simula in tutto e per tutto il quadro dell'epatite acuta itterica, virale o da altre cause. La progressione insidiosa della malattia determina nel 30-40% dei casi una sintomatologia aspecifica contraddistinta da astenia, malessere generale e calo ponderale. Nel restante 30-40% dei casi non è presente alcuna sintomatologia e la diagnosi risulta del tutto incidentale. 
Frequenti sono le manifestazioni extra-epatiche associate quali distiroidismo, artriti/artralgie, diabete mellito, malattie infiammatorie intestinali, sindrome di Sjögren, per cui spesso tali pazienti sono osservati inizialmente in ambiente endocrinologico o reumatologico. 
L'epatite autoimmune, in linea generale, è una malattia ad alta attività biochimica (elevati valori di transaminasi e di gamma-globuline) ed istologica, con quadri di epatite dell'interfaccia ("piecemeal necrosis"), necrosi "a ponte", necrosi multilobulare.
L'IAIHG ha considerato marcatori di rilevanza diagnostica i seguenti autoanticorpi, ricercati mediante immunofluorescenza indiretta alla diluizione del siero test di 1:40 (un cut-off di positività più basso è suggerito in caso di patologia pediatrica):

1. autoanticorpi antinucleari (ANA)
2. autoanticorpi anti muscolo liscio (SMA)
3. autoanticorpi anti microsomi di fegato e rene (anti-LKM1).

In caso di negatività dei suddetti marcatori sono presi in considerazione altri autoanticorpi "definiti", dei quali cioè siano disponibili informazioni pubblicate, relative alla metodologia di indagine e alla rilevanza nella diagnosi di EAI (anticorpi anti-ASialoGlycoProtein Receptor - anti-ASGP-R, anti-Soluble Liver Antigen/Liver Pancreas - anti-SLA/LP, anti-Liver Cytosol type 1 - anti-LC1, anti-Human Hepatocyte Plasma Membrane - anti-HHPM, anti-Sulfatide).
In base alla presenza dei diversi autoanticorpi l'EAI è correntemente suddivisa in tre forme:

• l'EAI di tipo 1, positiva per ANA e/o SMA,

• l'EAI di tipo 2, positiva per anti-LKM1 e/o anti-LC1,

• l'EAI di tipo 3, positiva per anti-SLA/LP.

Va comunque sottolineato che il quadro clinico, biochimico ed istopatologico delle tre forme è sostanzialmente simile. Fa eccezione l'età di insorgenza della malattia, significativamente più bassa nella maggior parte dei casi di EAI di tipo 2, che spesso esordisce in età pediatrica.
Da segnalare infine la recente osservazione di anticorpi anti citoplasma perinucleare dei neutrofili (pANCA) in due terzi dei casi di EAI di tipo 1, ma non di EAI di tipo 2; la rilevanza dei pANCA nella diagnostica e nel monitoraggio rimane tuttora da chiarire. 
Autoanticorpi pANCA sono osservabili con la stessa prevalenza nel 70-80% dei casi di colangite sclerosante primitiva (CSP); tale reperto connota una sovrapposizione immunologica tra EAI e CSP che si estende anche al profilo biochimico (sindrome da overlap EAI/CSP).

TERAPIA

Non esiste una cura per l'epatite autoimmune, per cui l'obiettivo del medico è quello di "spegnere" la flogosi epatica cercando di limitare al minimo gli effetti collaterali legati ai farmaci utilizzati.

CARDINE DELLA TERAPIA DELL'EPATITE AUTOIMMUNE

Il cardine della terapia farmacologica dell'epatite autoimmune è rappresentato dalla terapia immunosoppressiva, in particolare dalla terapia steroidea, da sola o in associazione con aziatioprina. Nel maggior parte dei pazienti trattati la terapia steroidea determina riduzione della citonecrosi epatocitaria e della flogosi epatica con remissione della malattia. Con il termine di remissione si intende la normalizzazione dei parametri biochimici (transaminasi, ipergammaglobulinemia) ed un miglioramento del quadro istologico. La terapia steroidea non è però completamente soddisfacente; infatti le recidive di malattia durante il "tapering" del cortisone e nel caso di sospensione completa, la frequente comparsa di effetti collaterali quali diabete, irsutismo, osteoporosi, ipertensione rendono comunque necessaria una continua ed attenta modulazione del dosaggio terapeutico dello steroide nel singolo paziente.

INDICAZIONI ALLA TERAPIA NELL'EPATITE AUTOIMMUNE

Sono considerate indicazioni assolute alla terapia immunosoppressiva valori di transaminasi uguali o superiori a 10 volte la norma, oppure superiori a 5 volte la norma ed associati ad un aumento di più del doppio delle gamma-globuline, il riscontro istobioptico di necrosi a ponte o multilobulare e la presenza di sintomi inabilitanti. Laddove le alterazioni cliniche, biochimiche ed istologiche siano invece di minore entità non vi è indicazione alla terapia. Se il quadro è già evoluto verso uno stadio di cirrosi con insufficienza epatica l'indicazione terapeutica è il trapianto d'organo.

PROTOCOLLO TERAPEUTICO

Fase di attacco
Dosaggi medio-elevati (0,5-1 mg/Kg/die) di metilprednisolone o prednisone o altri corticosteroidi a dosaggi corrispondenti.
Lo scopo è quello di contrastare la flogosi epatica, verosimile espressione biochimica ed istopatologica dell'attacco immuno-mediato verso l'epatocito. 

Fase di mantenimento 
In seguito, quando è stato ottenuto un controllo soddisfacente della citonecrosi epatocitaria della remissione, è opportuno ridurre molto lentamente il dosaggio steroideo, al fine di limitare gli effetti indesiderati di tale farmaco. 
Quando gli effetti collaterali sono importanti o non sia possibile ridurre lo steroide senza evitare che la flogosi epatica riprenda con vigore, può essere utile introdurre, in combinazione con il cortisone, l'azatioprina (Azatioprina) al dosaggio di 50 mg/die. L'introduzione dell'azatioprina ha come obiettivo quello di ridurre ulteriormente, in corso di mantenimento, il dosaggio dello steroide. 
Il trattamento combinato risulta invece obbligatorio in tutti quei casi in cui coesistano patologie che verrebbero ulteriormente aggravate da terapie steroidee prolungate ad alti dosaggi (diabete, osteoporosi, ipertensione, obesità). Le principali controindicazioni all'utilizzo dell'azatioprina invece sono rappresentate da età giovanile, gravidanza e coesistenza di pancitopenia. 

In caso di riaccensione della flogosi epatocitaria è indicato il ricorso ad un nuovo ciclo di terapia "di attacco".

Alcuni pazienti non rispondono in maniera completa alla terapia, in quanto, nonostante un miglioramento dei parametri biochimici, non è raggiunto lo stato di completa remissione; in tali casi l'obiettivo deve essere quello di identificare, in maniera del tutto empirica, il più basso dosaggio di steroidi efficace.

Altri farmaci ad azione immunosoppressiva (tacrolimus, ciclosporina, budesonide, mofetil micofenolato) sembrano produrre risultati promettenti, ma necessitano di ulteriori conferme sono necessarie prima di potere essere affiancati agli attuali farmaci d'elezione. Non sembra invece avere nessuna efficacia l'associazione degli acidi biliari alla terapia steroidea.

In corso di epatite autoimmune, oltre alla terapia specifica tesa al controllo della malattia, spesso si rivela utile il ricorso a terapie adiuvanti atte al controllo delle manifestazioni che la terapia di base può comportare; in quest'ottica trova ragione ed ha un suo razionale la somministrazione di calcio, vitamina D, bifosfonati, e di terapia ormonale nella donna in post-menopausa.

Il trapianto di fegato è riservato sostanzialmente a quei pazienti che presentano evoluzione in cirrosi scompensata con quadro di insufficienza epatica, e ai casi di epatite acuta a decorso fulminante che non rispondono alla terapia steroidea ad alti dosaggi. Da non trascurare comunque che il trapianto di fegato in pazienti con epatite autoimmune comporta una maggior serie di problemi nel post-trapianto, legati a rigetto d'organo acuto e cronico ed alla scarsa responsività alla terapia steroidea rispetto ai pazienti trapiantati per epatopatie ad eziologia differente. E' stata segnalata la possibilità di recidiva della epatite autoimmune a livello del fegato trapiantato, specie in relazione alla riduzione del trattamento immunosoppressivo.