LA TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA B
(Silvana Tempini, Gaetano Idéo - Milano)

DEFINIZIONE

L'epatite cronica B è un'infiammazione cronica del fegato causata dal virus dell'epatite B (HBV).
E' una malattia definita di importanza "globale" con più di 300 milioni di portatori nel mondo.
E' la seconda causa, dopo il fumo, di mortalità per cancro.

MECCANISMI PATOGENETICI DELLA CRONICIZZAZIONE

L'HBV non è citopatico. L'entrata del virus negli epatociti stimola una complessa risposta immune che causa una lisi della cellula, neutralizzazione del virus e fine dell'infezione.
Quando in alcuni soggetti la risposta immune è deficitaria (per immaturità del sistema, come nei neonati, o per ragioni congenite o per la presenza di altre malattie) non si ha eliminazione del virus, ma la sua persistenza .

EVOLUZIONE DELL'INFEZIONE ACUTA DA HBV

EPIDEMIOLOGIA DELL'EPATITE B

GRUPPI A RISCHIO

Prevalenze dell 'HBV in Italia

Dal 1984 la vaccinazione viene offerta gratutitamente ai partners e ai conviventi di soggetti HBsAg positivi
Si ipotizza che la vaccinazione di massa dei nuovi nati obbligatoria in italia dal 1991 e l'offerta gratuita ai soggetti appartenenti a categorie a rischio possa portare all'eradicazione del virus B nel nostro paese nei primi decenni del 2000

VIE DI TRASMISSIONE DELL'HBV

-Sangue, rapporti sessuali, saliva
-Sangue e derivati
-Trapianti di organi
-Aghi e siringhe contaminati
-Tossicodipendenti
-Trasmissione verticale
-Gruppi a rischio (contatti famigliari, medici e paramedici, laboratori analisi)
-Punture di insetti?

DIAGNOSI SIEROLOGICA

L'Epatite Cronica da HBV si presemta in due forme distinte:

• HBeAg POSITIVA da virus "wild" (selvaggio) relativamente poco frequente nella nostra area geografica.

• HBeAg NEGATIVA, (HBeAb positiva, HBVDNA positiva), frequente da noi, dovuta ad una variante del virus B incapace di produrre l'antigene e, detta "variante mediterranea". 

Le differenze delle due forme sono oltre che di ordine epidemiologico, virologico e di storia naturale, anche e soprattutto di risposta al trattamento.

FORME CLINICHE 

I pazienti con epatite B possono essere classificati in 4 sottogruppi:

HBV ED EPATOCARCINOMA

Il rischio di epatocarcinoma aumenta da 10 a 390 volte nei pazienti con infezione cronica da HBV (soprattutto nei soggetti con cirrosi epatica).
Tale neoplasia rappresenta la prima causa di morte per tumore nei paesi dove l'infezione da HBV e' endemica.

SINTOMI E SEGNI

La sintomatologia è assai scarsa limitandosi alla presenza di astenia soprattutto nelle fasi di riacutizzazione. Raramente compare ittero. Obiettivamente nel 40-50% dei casi è evidenziabile un'epatomegalia. L'ingrandimento della milza è presente nella maggior parte delle forme evolute in cirrosi.

INDAGINI DI LABORATORIO

• Elevazione dei livelli di transaminasi

• Elevazione variabile della gGT e della fosfatasi alcalina

• Tempo di protrombina normale o lievemente ridotta

• Albumina normale o lievemente ridotta

Il paziente deve essere seguito "con una cinepresa" e non con una "macchina fotografica": ciò significa che sono necessari esami (soprattutto la determinazione delle transaminasi) ripetuti nel tempo sistematicamente prima di poter trarre delle conclusioni valide.

TERAPIA

SCOPO DELLA TERAPIA

Interferone alfa 

Il razionale per l'uso dell'interferone deriva dal fatto che questo farmaco stimola la risposta immune del soggetto, indispensabile per l'eliminazione delle cellule infettate dal virus.
L'interferone induce la liberazione di proteine con una diretta attività antivirale.

Dosaggio e durata della terapia
6-10 MU (o 5 MU/m2/3 volte a settimana)
per 6 mesi

Dal 1986 questa è la terapia codificata per l'epatite B .


La tabella mostra i risultati nei pazienti HBeAg positivi e HBeAb positivi/HBVDNA positivi.
Tali risultati derivano rispettivamente da 32 studi controllati (1908 soggetti trattati) e da 6 studi controllati (187 soggetti trattati).

Proseguendo il follow-up, i pazienti HBeAg positivi che hanno risposto al trattamento nella quasi totalità dei casi mantengono la risposta nel tempo; al contrario gli HBeAb/HBVDNA positivi riattivano la malattia con positività dell'HBVDNA nell'80-90% dei responders.

PROFILO DEL PAZIENTE IDEALE PER IL TRATTAMENTO

• Infezione contratta in età adulta

• Malattia relativamente recente

• Sesso femminile

• Immunocompetenza del soggetto

• Reperto istologico di epatite cronica attiva

• Assenza di cirrosi

• Elevati livelli di transaminasi (>100 u/l)

• Bassa carica virale (HBV-DNA <100)

• Infezione con ceppo wild

• Negatività dell'HDV

• Negatività per infezione da HIV

LIMITAZIONI ALL'USO DELL'INTERFERONE

• Necessita' di somministrazione parenterale

• Effetti collaterali

• Pericoloso o impossibile l'uso nei pazienti con cirrosi scompensata

• Scarsa o nulla risposta se HBV-DNA > 100

Lamivudina

Dal mese di febbraio del 2000 e' disponibile, prescrivibile con il S.S.N., la Lamivudina nuovo analogo nucleosidico, inibitore della transcriptasi inversa, attiva contro il virus dell'immunodeficienza (HIV) e contro il virus dell'epatite B(HBV).

Dosaggio e durata della terapia
100 mg/die per 12-18 mesi

La tabella mostra i risultati del trattamento con Lamivudina nei pazienti HBeAg positivi e HBeAb positivi/HBVDNA positivi.
Tali dati derivano rispettivamente da 4 studi controllati (991 soggetti trattati) e da 1 studio controllati (125 soggetti trattati).

VANTAGGI DERIVANTI DALL'USO DELLA LAMIVUDINA

BUONA TOLLERABILITA'

La Lamivudina è risultata meglio tollerata dell'interferone-alfa.
La frequenza di eventi avversi nei pazienti trattati con lamivudina o placebo e' risultata simile. 

SOMMINISTRAZIONE ORALE

La lamivudina è ben assorbita dopo l'assunzione orale e si distribuisce ampiamente nel corpo
L'escrezione renale è la principale via di eliminazione di lamivudina
In assenza di alterazioni renali non sono necessarie modifiche del dosaggio né nei pazienti con epatopatia scompensata né nei pazienti anziani.

POSSIBILITA E SICUREZZA DI IMPIEGO NEI PAZIENTI CON CIRROSI SCOMPENSATA

I pazienti con cirrosi epatica scompensata non possono essere trattati con l'interferone per la frequente presenza di piastrinopenia, per il possibile sviluppo di infezioni e soprattutto per il rischio di riattivazione della malattia con gravissima insufficienza epatica conseguente.
La lamivudina non ha importanti effetti collaterali anche in questo gruppo di pazienti.
Recentemente è stato osservato un significativo miglioramento della bilirubina, dell'albumina, ecc. nella maggior parte dei pazienti affetti da cirrosi scompensata trattati per oltre 6 mesi.

UTILIZZO NEI PAZIENTI IN LISTA DI TRAPIANTO E NELLE RECIDIVE DI EPATITE NEL FEGATO TRAPIANTATO

Molti di questi pazienti con epatopatia terminale e presenza di livelli rilevabili di HBVDNA nel siero non son candidabili al trapianto per l'elevato rischio di reinfezione post trapianto
La lamivudina, iniziata prima del trapianto ha soppresso i livelli serici di HBVDNA nella maggioranza dei soggetti candidati al trapianto e l'associazione lamivudina ed immuoglobuline iperimmuni sembra molto efficace nel prevenire la reinfezione del fegato trapiantato
La lamivudina, infine, inibisce la replica del virus e riduce la gravità dell'epatopatia nei pazienti che hanno sviluppato epatite cronica dopo il trapianto di fegato.

PREVENZIONE DELLA RIATTIVAZIONE DELL'EPATITE B NEI PAZIENTI IN CHEMIOTERAPIA 

Nei pazienti HBsAg positivi affetti da linfoma o da altra patologia neoplastica la riattivazione dell'epatite causata dalla chemioterapia può essere prevenuta dall'uso della lamivudina.

RIPRISTINO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA DEL SOGGETTO

La risposta TL mediata ha un ruolo cruciale nella protezione contro le infezioni virali e lo sviluppo di una efficiente risposta T è indispensabile per impedire la cronicizzazione
La persistenza di elevate concentrazioni virali si associa frequentemente ad uno stato di debole risposta T mediata
La lamivudina portando ad un rapido decremento della viremia contribuirebbe a restaurare la risposta immune

LIMITAZIONI ALL'USO DELLA LAMIVUDINA

RESISTENZA AL FARMACO: SVILUPPO DI MUTANTI

Il maggior problema in trattamento con lamivudina, è la comparsa di mutanti del virus resistenti al farmaco. Le mutazioni più comuni sono due e avvengono in una regione altamente conservata del genoma dell'HBV che codifica l'enzima DNA polimerasi del virus : la prima riguarda la sostituzione della metionina con valina o isoleucina nella regione Tir-Met-Asp-Asp (YMDD); nella seconda mutazione invece la metionina sostituisce la leucina a distanza di 24 aminoacidi a monte della mutazione della sequenza YMDD.
Raramente tale mutazione avviene durante le prime 36 settimane di terapia.
La percentuale della mutazione aumenta con il durare del trattamento: 15% ad 1 anno, 42% a 2 anni, 52% a 3 anni e 67% a 4 anni (HBVDNA rilevato mediante PCR). 
Il reale impatto clinico di tale mutazione deve ancora essere dimostrato.
Il perdurare della terapia pare mantenere i livelli di DNA e le transaminasi ad un livello inferiore rispetto al basale nonostante la presenza della mutazione.
Severe riattivazioni si possono osservare invece in pazienti con epatopatia severa o nei pazienti con coinfezione da HIV misconosciuta.
L'interruzione della terapia può permettere una nuova espressione del ceppo selvaggio che potrà nuovamente essere sensibile con un nuovo trattamento.
Altri antivirali sono usati nei casi di resistenza alla lamivudina dovuta allo sviluppo di mutanti: tra questi il più efficace è il FAMCICLOVIR (Famvir 500 mg x 3/die x 12 mesi).

CONCLUSIONI

E' sempre stato molto difficile interpretare i risultati delle terapie effettuate nell'epatite B data la grande varieta' dei parametri da considerare con l'affinarsi delle metodiche d'esame cio' e' diventato ancora piu' complesso.
Quella che veniva considerata una negativizzazione del DNA virale usando i tests di ibridizzazione puo' non essere tale se si usa la PCR
La terapia dell'epatite B negli ultimi tempi ha fatto comunque un grande passo avanti grazie ai nuovi antivirali.
Sono in corso studi riguardanti l'associazione della lamivudina con interferone alfa (somministrazione contermporanea; lamivudina seguita da lamivudina + interferone). Probabilmente tale approccio diventerà la terapia standard in un prossimo futuro.
Vi sono inoltre allo studio altri antivirali come l'ENTECAVIR e associazioni varie come LAMIVUDINA + FAMCICLOVIR, INTERFERONE + alfa1TIMOSINA (2 mg x 2/settimana x 6 mesi), VACCINO TERAPEUTICO, LAMIVUDINA + VACCINO, ecc.

LINEE GUIDA EMERSE AL 10TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON VIRAL HEPATITIS AND LIVER DISEASE DI ATLANTA, APRILE 2000