LA TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA C
(Gaetano Idéo - Milano)

INTRODUZIONE

Il virus dell'epatite C (HCV) costituisce un problema sanitario di primaria importanza: infatti fin dal suo primo riconoscimento risalente al 1989 si è dimostrato responsabile di una patologia molto diffusa, caratterizzata da andamento cronico e potenziale evolutività. L'infezione interessa nel mondo circa 200 milioni di persone, mentre in Italia gli anticorpi anti-HCV sono presenti nel 3,2% della popolazione generale, corrispondente a circa 1.800.000 persone infette. Poiché la patologia da HCV cronicizza in oltre il 70% dei casi e dal 20 al 40% dei pazienti vanno incontro nel tempo a cirrosi epatica, si comprende l'entità del problema. Questo è ulteriormente aggravato dalla considerazione della possibile evoluzione della cirrosi in epatocarcinoma, che è stato recentemente stimato nella misura di circa il 3-4% all'anno.

TERAPIA

INTERFERONE

Per molti anni il trattamento dell'epatite cronica C si è basato sull'impiego di IFN alfa somministrato tre volte alla settimana. Numerosissimi studi clinici condotti hanno evidenziato la maggiore efficacia di trattamenti prolungati per almeno 12 mesi, mentre dosi più elevate ( 6 MU) sono risultate in alcuni studi più efficaci delle dosi inizialmente usate (3 MU). L'efficacia del trattamento, misurata in termini di risposta biochimica (normalizzazione delle Transaminasi) e virologica (negativizzazione dell'HCVRNA sierico con metodica PCR) persistente per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento, è peraltro risultata limitata a circa il 20% dei pazienti (Fig.1).

INTERFERONE + RIBAVIRINA

Recentemente la combinazione IFN alfa e Ribavirina (analogo nucleosidico somministrabile per via orale ) si è dimostrata significativamente superiore alla monoterapia con IFN ed è stata assunta come terapia di prima scelta in particolare per il primo trattamento dei pazienti naive ed il ritrattamento dei pazienti con recidiva dopo iniziale risposta . Le percentuali di risposta virologica persistente alla combinazione sono risultate di circa il 40% dei pazienti, non superando il 29% in quelli con sfavorevoli fattori predittivi di risposta ( genotipo 1, elevata viremia) (Fig.2). Nei soggetti relapser la combinazione interferone + ribavirina ha ottenuto una risposta sostenuta nel 50% dei soggetti trattati . (Fig.3).

NUOVE TERAPIE

Recenti studi farmacologici e virologici hanno evidenziato la breve emivita dell'IFN alfa ( 4-6 ore); per cui il giorno dopo la somministrazione del farmaco non esiste più interferone nell'organismo : pertanto nello stesso periodo temporale il virus è in grado di raddoppiare la sua concentrazione. Da questa considerazione deriva l'inadeguatezza della terapia con IFN somministrato tre volte alla settimana: infatti dopo una transitoria riduzione della carica virale nella fase di picco interferonico, riprende l'attiva replica virale nel periodo di assenza di efficaci concentrazioni ematiche di IFN. Ciò rende, almeno in parte, ragione della limitata efficacia della terapia. Studi di cinetica virale hanno anche documentata che ad una iniziale rapida riduzione della viremia, segue un periodo più lungo di minore riduzione della carica virale. Quanto più marcata è l'iniziale riduzione della viremia, tanto maggiore è la probabilità di risposta persistente alla terapia, vale a dire l'eradicazione del virus. Ciò è in accordo con il riscontro da parte di numerosi ricercatori dell'importanza della clearance virale nelle prime 4 settimane di trattamento per ottenere una risposta persistente . La conoscenza della cinetica virale e dell'inadeguatezza della somministrazione di IFN tre volte alla settimana ha stimolato l'impiego di nuovi schemi terapeutici ( somministrazione giornaliera di IFN per il primo mese= fase di induzione, quindi somministrazione per 3 volte la settimana = fase di mantenimento, e addirittura in alcuni studi somministrazione giornaliera di IFN per l'intero periodo di trattamento, di 6 o 12 mesi). Con questi schemi è aumentata l'efficacia del trattamento, ma sono aumentati gli effetti collaterali con conseguente riduzione della compliance e necessità di riduzione o di sospensione della terapia. Pertanto nuove strade sono state ricercate.

INTERFERONE PEGHILATO

La coniugazione di farmaci con il Polietilenglicole (peghilazione) è da anni un metodo capace di rallentarne l'assorbimento e soprattutto la dismissione prolungandone l'efficacia. Recentemente sono stati realizzati due nuovi IFN peghilati caratterizzati da una lunga emivita e somministrabili una volta alla settimana. Le loro principali caratteristiche e diversità sono riassunte rispettivamente nelle Tabelle1 e 2.

Tabella 1 - Principali caratteristiche degli IFN peghilati, comparati con IFN alfa

Tabella 2 : Confronto fra PEG IFNa2b e PEG IFNa2a

Le cinetiche comparate di IFNa and PEG IFN sono riportate nelle Fig. 4 e Fig.5.

Recenti studi clinici controllati su ampie casistiche hanno portato alle seguenti conclusioni.
- la tollerabilità del PEG IFN è simile a quella dell'IFNa (in particolare incidenza di neutropenia di piastrinopenia)
- l'efficacia di PEG IFN come primo trattamento è significativamente maggiore di quella di IFNa (Fig. 6)

INTERFERONE PEGHILATO E RIBAVIRINA

PEG IFN E RIBAVIRINA: sembra essere la combinazione più promettente.
Un recente studio su ampia casistica ha documentato la maggiore efficacia di questa combinazione rispetto alla quella standard con IFNa e Ribavirina (Fig.7,8) .

ALTRE TERAPIE DI COMBINAZIONE

INTERFERONE ALFA E AMANTADINA

L'Amantadina è un antivirale già impiegato nel trattamento influenza A. Uno studio pilota ha suggerito il suo possibile impiego nel trattamento dell'epatite cronica C ma la sua efficacia in monoterapia non è stata confermata. Maggiore sembra invece essere la sua azione in combinazione con IFN anche se i risultati di alcuni studi appaiono controversi (Tabella 3).

Tabella 3- Combinazione IFN e Amantadina

INTERFERONE ALFA RIBAVIRINA E AMANTADINA

60 pazienti con epatite cronica C non responsiva a IFN sono stati trattati per 48 settimane con IFNa2b 5 MU a giorni alterni e in combinazione con Ribavirina (0.8-1.0 g/die) e Amantadina (200 mg/die) (40 pazienti) o con IFNa2b 5 MU in combinazione con Ribavirina (0.8-1.0 g/die). (Tabella 4.) La triplice combinazione è risultata significativamente più efficace della duplice.

Tabella 4 -

Confronto fra triplice terapia (IFN+Ribavirina+Amantadina) in confronto a duplice terapia (IFN + RIBAVIRINA) in pazienti non responsivi a un precedente trattamento col solo Interferone

PEG IFN ALFA e AMANTADINA:

E' attualmente in corso un o studio multicentrico controllato su ampia casistica (960 pazienti al primo trattamento) coordinato dal nostro Centro per valutare l'efficacia di PEG IFN alfa2a e Amantadina confrontata con PEG IFN alfa2a e Ribavirina.

INTERFERONE ALFA E MICROFENOLATO

Il Micofenolato è un nuovo immunomodulante già impiegato nel la terapia del rigetto nel trapianto di rene; studi clinici controllati sull'efficacia di questa combinazione sono in corso.

INTERFERONE ALFA E MAXAMINA

La Maxamina ( Istamina cloridrato) è in grado di potenziare l'azione immunomodulante inibendo la produzione e la liberazione di radicali liberi e proteggendo da questi i linfociti T citotossici e le cellule NK. I risultati preliminari di uno studio pilota sembrano incoraggianti .
Attualmente sono in corso numerose ricerche cliniche per valutare l'efficacia di nuove combinazioni terapeutiche come gli inibitori enzimatici delle proteasi e dell'elicasi ed alcuni immunomodulanti (interleukina) , in attesa della realizzazione di un vaccino che teoricamente potrebbe essere anche terapeutico.
Inoltre è in corso di sperimentazione di fase 2 la Levovirina che dovrebbe avere gi stessi effetti terapeutici della ribavirina senza effetti collaterali (in particolare non causerebbe anemia emolitica).