LA TERAPIA DELLE EPATITI DA FARMACI
(Alessandra Mangia, A. Andriulli - S.Giovanni Rotondo)

INTRODUZIONE

Si ritiene che circa 600 tipi di farmaci possano essere responsabili di lesioni epatiche. 
Le epatiti da farmaci rappresentano il 10% dei casi di epatite acuta nell'adulto; nella fascia di età al di sopra di 50 anni la loro frequenza supera il 40%. E' probabile che il danno da farmaci sia comunque sottostimato a causa della relativamente scarsa attenzione al problema e della difficile diagnosi differenziale.

DEFINIZIONE

L'epatite acuta da farmaci è un'epatite di tipo citolitico, colestatico o misto caratterizzata rispettivamente da aumento di ALT, di fosfatasi alcalina o di entrambe superiore a 2 volte la norma. Il rapporto fra i 2 enzimi può essere compreso fra 2 e 5. 

Le forme subacute sono caratterizzate da una necrosi epatocitaria prolungata nei casi in cui l'iniziale danno epatico sia misconosciuto e il farmaco continui ad essere assunto o quando il danno si mantenga anche in assenza dell'assunzione del farmaco immagazzinato a livello dei tessuti.

Le epatiti granulomatose possono essere completamente asintomatiche o scoperte per alterazioni biochimiche di scarso rilievo (FA, GGT).

DIAGNOSI

La diagnosi di epatite da farmaci è una diagnosi di esclusione. Solo di rado è possibile ipotizzarla sulla base del dato anamnestico di:

1. evidenza di intossicazione (per esempio paracetamolo a scopo suicida),

2. presenza di autoanticorpi sierici specifici (per esempio anticorpi antimicrosomi per la diidralazina), 

3. recidiva del danno epatico in caso di riassunzione accidentale.

Sono stati proposti alcuni criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci. L'attribuzione di un punteggio a tali criteri permette di effettuare una diagnosi di possibilità, probabilità o certezza. 

L'anamnesi per l'assunzione di farmaci deve essere molto dettagliata:
dosaggio, via di somministrazione, durata della terapia, farmaci assunti in concomitanza vanno accuratamente indagati. Va richiesto se il paziente fa uso di medicinali autoprescritti tipo vitamine o erbe, o se fa uso di droghe. Va inoltre considerata la possibilità di insulto tossico superimposto ad un preesistente danno epatico.

Vanno ricercati segni clinici: eruzioni cutanee, febbre, artralgie
e di laboratorio: ipereosinofilia (>6%), trombocitopenia immunoallergica 
che orientino verso un fenomeno di ipersensibilità. La biopsia epatica è di utilità limitata per la diagnosi ma può essere di aiuto per: 

1. mettere in evidenza una causa differente, 

2. evidenziare una lesione specifica o evocatrice di un danno da farmaci, 

3. rilevare il carattere recente del danno nel caso di farmaci capaci di provocare danno cronico qualora il trattamento con il farmaco sia indispensabile. 

Il miglioramento dopo la sospensione del farmaco è l'elemento più utile per la diagnosi. Il test di provocazione con la riassunzione del farmaco è troppo pericoloso per poter essere attuato intenzionalmente. 

ANATOMIA PATOLOGICA

Classificazione degli effetti patologici dei farmaci sul fegato:

• danno epatocellulare 

• danno sulle vie biliari

PATOGENESI

• MECCANISMO DEL DANNO ACUTO DI TIPO EPATOCELLULARE 

Nella maggior parte dei casi il meccanismo resta sconosciuto. 
Più che al farmaco in sé, la tossicità è legata alla sua trasformazione da parte degli enzimi epatici in metaboliti tossici. 

I meccanismi di danno epatico sono di tipo tossico e di tipo immmunoallergico.
Esistono 2 tipi di danno tossico:

1. da sovradosaggio (ad evoluzione generalmente fatale, come per l'intossicazione da paracetamolo)

2. da idiosincrasia (1/100-1/100000 casi)

Il danno immunoallergico è dovuto ad una reazione contro neoantigeni che risultano dal legame covalente fra metaboliti del farmaco e componenti cellulari. Tali fenomeni autoimmuni portano alla formazione di autoanticorpi aspecifici, come gli ASMA o gli ANA. Altri anticorpi specifici, come quelli anti microsomi LM contro il P450 IA2, sono stati descritti contro l'idralazina o, indotti dall'acido tienilico contro il P450IIC (anti lKM2).

Fattori come il digiuno e la malnutrizione possono favorire la tossicità così come la concomitante assunzione di altri farmaci che provochino un induzione enzimatica. Una ridotta capacità detossificante di alcuni enzimi geneticamente determinata può aumentare la tossicità di diversi farmaci. 

• MECCANISMO DEL DANNO ACUTO DI TIPO COLESTATICO 

Sia le epatiti colestatiche che le forme miste sono generalmente attribuite a meccanismo immuno allergico. Questa ipotesi è rafforzata dall'epatotossicità crociata tra farmaci che hanno struttura simile. E' stato ipotizzato che come conseguenza delle alterazioni nelle membrane lipidiche si verifichi un alterato trasporto di ioni; alla fine si ridurrebbe anche il flusso biliare.

TERAPIA

La prima terapia è la prevenzione. 
Vanno indagati fattori di rischio come la presenza di concomitanti malattie epatiche, l'abuso di alcool, la presenza di insufficienza renale; vanno considerati l'età e il sesso essendo l'età avanzata e il sesso femminile più spesso colpiti da un danno epatico da farmaci. Questi fattori possono dissuadere dall'uso di un farmaco o indurne la rapida sospensione. La riduzione del dosaggio può prevenire in qualche caso la tossicità. Per i farmaci con rischio relativamente elevato si può effettuare una prevenzione primaria attraverso uno stretto monitoraggio.

La prima misura da adottare è identificare precocemente il farmaco in causa, allo scopo di prevenire l'evoluzione in forme più severe o croniche e di evitare il ripetersi di nuovi episodi, inclusi casi di epatite fulminante. 

Nelle forme da intossicazione acuta da sostanze che provocano un danno dose dipendente, la lavanda gastrica aiuta a rimuovere una parte del farmaco ancora presente nello stomaco. Per un limitato numero di sostanze sono presenti antidoti: 
N-acetilcisteina per paracetamolo; desferoxamina per ferro. 
Naturalmente la prima misura da adottare è la sospensione del farmaco. 
Anche quando il meccanismo è autoimmune la reazione regredisce. Talvolta ciò richiede mesi. Se vi sono sintomi sistemici severi e se le manifestazioni durano più di 4 settimane senza tendenza alla risoluzione, è indicato l'uso dei cortisonici. La durata del trattamento dipenderà dalla variazione negli indici di funzionalità epatica; un periodo di 6-12 settimane è in genere sufficiente.

Il trapianto di fegato è la terapia delle forme fulminanti: il 10% dei bambini e il 16% degli adulti vengono trapiantati per un danno acuto da farmaci. L'intossicazione da paracetamolo è il caso più frequente. 

L'impiego di farmaci come anticorpi monoclonali per bloccare l'adesione dei neutrofili all'endotelio oppure per inibire citochine come il TNFalfa sta per estendersi anche alle epatiti da farmaci. Nell'intossicazione da paracetamolo è stato dimostrato il blocco della necrosi epatocitaria attraverso l'inibizione delle cellule di Kupffer con l'impiego del destran solfato e del gadolinio. 
Per i farmaci che hanno azione dose-dipendente, la valutazione dei livelli ematici del farmaco può essere d'aiuto (per esempio nel caso della ciclosporina che induce una colestasi di lieve entità in ragione della sua concentrazione).